Un estudio que se publica en el último número de 'Nature Genetics' ha descubierto que una anomalía en el receptor de la lámina B de los leucocitos es la responsable del trastorno hereditario de Pelger-Huët. El equipo de Amparo Vayá y de Justo Aznar, del Hospital La Fe, de Valencia, ha participado con ocho familias de las veinte en las que se ha determinado dicha alteración genética de los leucocitos.
La anomalía de Pelger-Huët es una alteración hereditaria de los leucocitos. Se caracteriza por defectos en la forma y organización estructural del núcleo. Los portadores heterocigotos de dicha anomalía tienen un núcleo escasamente lobulado y con la cromatina tosca, por lo que no alcanzan la fase final de su diferenciación y les confiere un aspecto de leucocitos inmaduros.
Con frecuencia el aspecto morfológico se interpreta, de forma errónea, como una desviación a la izquierda propia de los procesos inflamatorios e infecciosos, lo que hace necesario establecer un diagnóstico diferencial adecuado. Leucocitos similares a los que caracterizan a la anomalía de Pelger-Huët se observan también en ciertos tipos de leucemias, reacciones tóxicas a drogas, etc.
Datos españoles
La homocigosidad para PHA fue
detectado primero en conejos, 5 - 7 antes de que se describió en el hombre. 8 - 14 Desde entonces, homozygosity PHA se ha asociado con (esquelético)
anormalidades y la letalidad temprana, aunque principalmente sobre la base de
los datos en animales. En 2002, a
través de la clonación posicional, las mutaciones en el gen del receptor de
lamin B ( LBR ) en 1q42 se han encontrado para
causar PHA. 4 Una mutación único fundador fue detectado en 10 familias Gelenau,
así como siete mutaciones en otras 10 familias de otras partes. Homocigosis para la mutación fundadora
fue detectado en un paciente que se había informado anteriormente con leves
anormalidades congénitas y homocigotos PHA sobre las investigaciones
hematológicas. 14
Casi al mismo tiempo, las
investigaciones en autosómica recesiva Greenberg / HEM (hidropesía,
calcificaciones ectópicas, apolillados displasia) había llevado a los mismos
genes desde un ángulo diferente. 15 displasia Greenberg / HEM es un raro temprano, (en el útero)
displasia esquelética letal, caracterizada por hidropesía grave, enanismo
limbed corto y desorganización marcada de condro-ósea calcificación (con un
aspecto apolillado). 16Polidactilia
y otras malformaciones pueden estar presentes. 15, 17, 18 Una acumulación de colesta-8, 14-dien-3β-ol se detectó en los
fibroblastos de un feto afectado, debido a la deficiencia de 3β-hydroxysterol
Δ14-reductasa. Esto fue causado
por una sustitución de un par homocigotos 7-base en el exón 13 de LBR ,
dando lugar a un codón de parada. 15 En la madre del paciente, más de 60% de granulocitos parecía
tener PHA (el padre no pudo ser probado). Desde
este descubrimiento, se han detectado mutaciones en ambos alelos de LBRen tres casos HEM adicionales (H
Waterham, comunicación personal). Por
otra parte, la relación entre la PHA y Greenberg / HEM se confirmó
recientemente en un paciente de Offiah et al 19 , donde PHA se demostró en> 95% de los granulocitos maternos,
pero no en los del padre (S Mansour, comunicación personal).
El hallazgo de que la PHA
(homocigosis) y Greenberg / HEM displasia esquelética son trastornos alélicos
arroja nueva luz sobre las presuntas anomalías congénitas del esqueleto en
homocigosis PHA reportados en la literatura. Por lo
tanto, revisado críticamente todos los casos publicados de homocigosis PHA,
para evaluar un posible solapamiento clínicos que puedan ser relevantes para el
asesoramiento genético y que podría ayudar a entender la variabilidad
fenotípica de los homocigotos LBR defecto Pelger-Huët (PHA) es un tumor benigno,
autosómica dominante característica hematológica caracterizada por
hypolobulation de núcleos de granulocitos.Homozygosity PHA, sin embargo, está
asociada con anormalidades esqueléticas y letalidad temprana sobre la base de
estudios en animales y los informes de casos. En 2002 PHA se encontró que
era debido a mutaciones heterocigotos en el gen del receptor de lamin B ( LBR ),
y un homocigoto LBR mutación se detectó en un niño con leves
alteraciones congénitas.
En 1952 Haverkamp Begeman et al
fueron los primeros en describir la homocigosis PHA en una chica holandesa. 8 Tenía convulsiones (que se desarrolló en la familia) y retraso
psicomotor leve. Aparte de la
baja estatura leve no hubo anormalidades y el examen del esqueleto era normal. Examen hematológico mostró núcleo
redondo y grueso en el 94% de los granulocitos neutrófilos con estructura de la
cromatina agrupada, muy similar a la de los homocigotos conejo PHA. 5 Tanto los padres (que eran primos hermanos) tuvo PHA, pero la niña
dos hermanos tenían morfología celular normal . Otros tres hermanos habían muerto en
los primeros años de vida debido a la difteria, diarrea y convulsiones,
respectivamente, y la madre había tenido dos abortos involuntarios. Se concluyó que, aunque el cuadro
hematológico en los seres humanos y conejos es lo mismo, el trastorno no es
necesariamente letal en humanos y no siempre conducen a anomalías esqueléticas. 8
Diez pacientes han sido
posteriormente descrito: cada uno de Marruecos, 9 y Rumania, 10 de cada tres Gelenau, Alemania, 4, 11, 14 e Italia, 20, 21 y dos de España. 12, 13, 22 Los datos clínicos de todos los pacientes se resumen en la tabla
1. Dos pacientes presentaban anomalías
congénitas del esqueleto. Vaya
Aznar y 12 se describe a una chica con polidactilia postaxial de una mano y
de los pies, pero no hay otras anomalías en la radiografía. De lo contrario, era saludable. Como 30% de los granulocitos
neutrófilos tenía un núcleo redondo y 66% de un núcleo dentado, homocigotos PHA
fue diagnosticada y ambos padres parecía ser PHA heterocigotos. Sin embargo, hexadactyly de todas las
extremidades también se observó en la hermana de la proband (sin PHA) y un
primo de la abuela materna (desconocido PHA estado). Teniendo en cuenta las anomalías
esqueléticas en conejos homocigotos PHA, los autores especulan sobre una
relación entre la polidactilia y homozygosity PHA en los seres humanos. Sin embargo, la ausencia de
cosegregación en esta familia hace una correlación poco probable. Von Siegert et al 14 describen un niño de 20 meses de edad, con un soplo sistólico y
retraso psicomotor. También tuvo
macrocefalia, un tórax en forma de campana, hepatomegalia e hipotonía muscular. Típico núcleos PHA homocigotos se
encontraron en el 96% de neutrófilos y ambos padres heterocigotos PHA. Cuando tenía 16 años, había un defecto
del tabique ventricular (VSD), el tono muscular normal, el motor ligeramente
La
supervivencia en homocigosis PHA en animales y en seres humanos
En los conejos y ratones, hay
un sorprendente aumento de la muerte prenatal y perinatal en homocigosis PHA,
con tasas de supervivencia de <20% y <50% respectivamente. 6, 7, 25 En los seres humanos tales datos faltan. Las madres de los pacientes 1 y 10
ambos habían tenido dos abortos inexplicables. 8, 13 En la primera familia, la muerte en los primeros años de la vida
de otros tres niños se atribuye a diagnósticos específicos, y no se informaron
malformaciones congénitas. 8 Suponemos que estos hallazgos son una casualidad y un enlace con
la letalidad temprana parece prematura. La
detección de una segregación distorsionada en los seres humanos, sin embargo,
será muy difícil. En el pueblo de
Gelenau, con una frecuencia de portadores de 1 en 100, la probabilidad de
homocigosis sería de 1 de cada 40.000 nacimientos. Teniendo en cuenta el hecho de que la
homocigosis de la mutación fundadora Gelenau es claramente no-letal en al menos
un caso, 4, 14 se necesitaría una gran cantidad de parejas portadoras de abordar
el problema de letalidad posible aumento (en el útero) en humanos.
DISCUSIÓN
El espectro
fenotípico de homocigosis PHA en los seres humanos, en comparación con
Greenberg / displasia HEM
Entre los 11
descripciones publicadas de pacientes con diagnóstico de homocigosis PHA (tabla
1), no se encontraron razones convincentes de la displasia esquelética o de
otras malformaciones congénitas comparable a la descrita en los casos con
displasia de Greenberg / HEM. El hecho de que
tres pacientes fueron ligeramente retrasados mentales, dos pacientes tuvieron
convulsiones, dos pacientes tenían macrocefalia y dos pacientes tuvieron
anormalidades disímiles-mano no permite la delimitación de una homocigosis
claro PHA "síndrome".
Puede haber
varias razones para la falta de defectos congénitos en los casos denunciados.En
primer lugar, un error de diagnóstico se puede hacer. Vaya et al 28 informaron de que en los casos de PHA familiar,
enfermedad infecciosa puede inducir la morfología nuclear idéntico al
encontrado en homocigotos PHA, es decir "pseudo PHA homocigótica". Con la excepción del paciente von Siegert, que se
confirmó molecularmente, todos los pacientes fueron diagnosticados sólo
hematológicamente, es decir, en la sangre frotis y la prueba de PHA en ambos
padres sólo estaba disponible en cinco pacientes. 8, 11 - 13 Sin familia completa estudio o confirmación
molecular, esta fenocopia de homocigosidad PHA es posible en al menos la mitad
de los casos. El análisis
molecular de los nuevos diagnósticos de los casos homocigotos PHA ayudará a
dilucidar esta cuestión. En segundo
lugar, es probable sesgo de evaluación: las razones para la investigación de
los casos publicados fueron variadas, y la detección de PHA normalmente era una
casualidad. Por otra parte,
a pesar de PHA es un diagnóstico que no es fácil pasar por alto, no tenemos
conocimiento de un análisis sistémico en hematológica (padres de) pacientes con
displasia esquelética, y no especialmente en (muy) primeros casos letales, como
Greenberg / displasia HEM. En tercer
lugar, la mayoría de los casos se han descrito en la literatura hematológica,
lo que puede haber dado lugar a una subestimación de la no-hematológicos
hallazgos, tales como defectos esqueléticos. En cuarto
lugar, hay una confusión en la literatura sobre la relación entre los defectos
esqueléticos y PHA: incluso heterocigosidad PHA ha sido erróneamente asociados
con anomalías congénitas del esqueleto.-
Dr. JC Oosterwijk
Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Groningen, PO Box
30,001, NL-9700RB, Groningen, Países Bajos.-
REFERENCIAS
Pelger K .. Demonstratie van een paar zeldzaam voorkomende Typen van
der bloedlichaampjes en bespreking Patienten Ned Tijdschr Geneeskd 1928 , 72 : 1178 .
Huët GJ . Ueber eine bisher
unbekannte familiaere Anomalie der Leukocyten. Klin
Wochenschr 1932 , 11 : 1264 -6.
A Klein , Hussar AE, Bornstein S. Pelger-Huët de los leucocitos. N Engl J Med 1955 ;253 : 1057 -62.
Hoffmann K , Dreger CK, Olins AL, et al. Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de lamin B
producir una alteración de la morfología nuclear en los granulocitos
(Pelger-Huet). Nat Genet 2002 ; 31 : 410 -4.
Undritz E Das ausschliessliche Vorkommen Reifer rundkerniger
Leukozyten bei der reingezüchteten Pelger-Huëtschen Anomalie der Kaninchens und
die Bedeutung der Pelger-Leukozyten in der vergleichenden Hämatologie.. Haematol Folia (Frankf) 1943 ;67 : 249 -91.
Klein H Die Pelger-Anomalie der
Leukocyten und die Anatomie des pathologische neugeborenen homozygoten
Pelger-Kaninchens.. Z Mensch Vererb Konstitutionsl 1949 ;29 : 551 -620.
Nachtsheim H -Pelger La anomalía en el hombre y el conejo.. Hered J 1950 ; 41 : 131-7.
Haverkamp Begemann N , van Lookeren Campagne forma homocigótica de A.
anomalía nuclear Pelger-Huet en el hombre. Acta Haematol 1952 ; 7 : 295 -303.
Bernard J , E Undritz, Bru Mathé G, et al. . Anomalie de Pelger homocigoto chez l'homme Sang 1956 ; 27 : 819 -24.
Ciplea AG , Ciorapciu S. Anomalie leucocytaire Pelger-Huet homocigoto
humaine.Presse
Med 1958 ; 15 : 554 -5.
Stobbe H , Jorke D. Befunde un
homozygoten Pelger-Merkmalsträgern. Schweiz Med Wochenschr 1965 , 95 : 1524 -9.
Aznar J , A. Vaya forma homocigota de la anomalía de leucocitos
Pelger-Huet en el hombre. Acta Haematol 1981 ; 66 : 59 -62.
Gastearena J , Orue MT, Pérez EE, et al. Anomalía de Pelger-Huët homocigota. Sangre (Barc) 1982 ; 27 : 1079 -81.
von Siegert E , Beier L, Gräbner H. Ein Beitrag zur homozygoten Forma der
Pelger-Huetschen Kernanomalie. Kinderarztl Prax 1983 ; 51 : 164 -9.
Waterham HR , Koster J, Mooyer P, et al. autosómica recesiva HEM / Greenberg displasia esquelética es
causada por 3β-hydroxysterol D 14 -reductasa deficiencia debido a mutaciones en el gen del
receptor de lamin B. Am J Hum Genet 2003 ; 72 :1013 - 7.
Greenberg CR , DL Rimoin, Gruber HE, et al. . Un nuevo autosómica recesiva letal
condrodistrofia con hidropesía congénitas Am J Med Genet 1988 ; 29 : 623 -32.
Chitayat D , H Gruber, BJ Mullen, . et al . Hidropesía-calcificación ectópica-apolillado
displasia esquelética (Greenberg displasia): diagnóstico prenatal y un
tratamiento más detallado de un trastorno genético poco común Am J Med Genet 1993 ; 47 : 272 -7.
Horn LC , Faber R, Meiner A, et al. Greenberg displasia: primer caso reportado con otras
malformaciones esqueléticas no y sin consanguinidad. Prenat Diagn 2000 , 20 :1008 -11.
Offiah AC , Mansour S, Jeffrey I, et al. Greenberg displasia (HEM) y ligada al cromosoma
X dominante Conradi-Hünermann condrodisplasia punctata (CDPX2):. presentación
de dos casos con fenotipo superposición J Med Genet 2003 ; 40 : E129 .
Ciatto A , Ferretti GF. Su Caso di un di anomalia Pelger di-Huet nella
sue eccezionale variante omozigotica. Minerva Med 1978 ; 69 : 697 -700.
Riario Sforza-G , F Salvati, Troya C. L'anomalia granulocitaria Pelger
di-Huet: prima segnalazione di debido soggetti omozigoti nella Stessa famiglia. Arch Med Sci (Torino)1981 ; 138 : 511 -5.
Erice JG , Pérez JM, Pericas FS. Forma homocigota de la anomalía Pelger-Huet.Haematologica 1999 ; 84 : 748 .
Latimer KS , Rakich PM, Thompson
DF. Pelger-Huet anomalía en los gatos. Vet Pathol1985 ; 22 : 370 -4.
Latimer KS , Rowland GN, Mahaffey
MB. Homocigótica Pelger-Huet y condrodisplasia en un
gato muerto. Vet Pathol 1988 ; 25 : 325 -8.
Shultz LD , Lyons BL, Burzenski
LM, et al. Las mutaciones en el locus ictiosis ratón están
dentro del gen del receptor de lamin B: un modelo único gen humano para
Pelger-Huet anomalía. Hum Mol Genet 2003 ; 12 : 61 -9.
Madazli R , F Aksoy, Ocak V, et al. hallazgos ultrasonográficos detallados en la displasia de
Greenberg. Prenat Diagn 2001 ; 21 : 65 -7.
Trajkovski Z , M Vrcakovski, J Saveski, . et al . Greenberg displasia (hidropesía-calcificación
ectópica-apolillado displasia esquelética): diagnóstico ecográfico prenatal y
revisión de la literatura Am J Med Genet 2002 ; 111 : 415 -9.
Vaya A , García A, Mira Y, et al. una fenocopia de los homocigotos Pelger-Huet secundaria a
enteritis aguda en un heterocigoto Pelger-Huet paciente. Acta Haematol1983 ; 70 : 274 -5.
M Berman , Fried W, Knospe W. La anomalía Pelger-Huet: una nueva
asociación familiar con polidactilia y el síndrome de la trisomía 13. Acta Haematol 1983 ; 70 : 275 -6.
Fishbein JD , Falletta JM. . Pelger-Huet anomalía en un niño con anomalías
congénitas múltiples Am J Hematol 1991 ; 38 : 240 -2.
Holmer L , Pezhman A, Worman HJ. El ser humano lamin B receptor / esterol
reductasa familia multigénica. Genómica de 1998 ; 54 : 469 -76.
RI Kelley , Herman GE. Los errores congénitos de la biosíntesis de esteroles. Annu
Rev Hum Genet Genómica de 2001 ; 2 : 299 -341.
Burke B , Stewart CL. La vida en el filo: la
envoltura nuclear y las enfermedades humanas. Nat Rev Mol
Cell Biol 2003 ; 3 : 575 -8
