jueves, 22 de noviembre de 2012

Objetivo y justificación de la página.



El principal propósito de esta página es ofrecerles un espacio con opiniones y experiencias en el cual se ha decidido abordar contenidos que estén estrechamente relacionados con, Anomalía de Pelger-Huët. Espero que esta experiencia nos resulte a todos constructiva y nos ayude a mejorar nuestros conocimientos generales y vivenciales de seguimiento de esta anomalía.

Anomalía de Pelger-Huët. Es una anomalía que se transmite de forma autosómica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la alteración en la función quimiotáctica de los neutrófilos. Consiste en una condensación patológica de la cromatina nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola segmentación en los heterocigotos, que recuerda a la desviación izquierda de la fórmula leucocitaria. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperación del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.



lunes, 5 de noviembre de 2012

ALTERACIONES ASOCIADAS AL NÚCLEO DE LOS GRANULOCITOS

Anomalía de Pelger- Hüet: Es una aberración nuclear   hereditaria, (1/ 6.000) frecuente de los granulocitos, con hiposegmentación del nucleó. Dado que no hay pérdida de la función celular, su importancia clínica es mínima. Esta anomalía es autosomica dominante, y las claves para identificarlas son: 
1). Núcleo esférico, ovalado o bilobulado con una apariencia característica de Quevedo.
2). Cromatina dispuesta en racimos, demasiado madura para la forma madura para la forma global del nucleó.
3). La mayoría de las células tienen una apariencia similar.Esta anomalía se debe diferenciar de la seudo - Pelger- Hüet. Estas últimas son un fenómeno adquirido que puede tener cierta importancia clínica. Los núcleos de estas células son menos densos que los de las normales o los de las de Pelger- Hüet, y el citoplasma puede ser hipogranular. Las células seudo - Pelger- Hüet pueden encontrarse en situaciones de gran estrés (como las quemaduras, reacciones a fármacos e infecciones), síndromes mielodisplasicos, leucemia granulocitica crónica y leucemia aguda.

La anomalía de Pelger Huët es una forma dominante no ligada al sexo, caracterizada por una morfología particular en los núcleos de los leucocitos, mejor observada en los polimorfonucleares neutrófilos, en los cuales la segmentación nuclear está claramente reducida, situación que también puede comprometer los polimorfonucleares, los linfocitos y los monocitos. La incidencia de esta anomalía, de acuerdo con varios estudios, oscila entre uno por cada 1.000 a uno por cada 10.000 personas ]. La anomalía de Pelger-Huët originalmente se observó en personas procedentes de Holanda, Alemania y Suiza, pero también se ha observado en personas de origen asiático o africano; en nuestro medio no hay informes disponibles y los casos observados se presentan como una curiosidad médica aislada. La importancia de identificar oportuna y adecuadamente la anomalía de PelgerHuët radica en que ésta se puede confundir con una desviación izquierda, como la que usualmente se observa en los procesos infecciosos de origen bacteriano . El estudio de medula ósea, que no es necesario para establecer el diagnóstico, muestra que los precursores mieloides son normales hasta el mielocito ]. Además, las células con la anomalía de PelgerHuët son funcionalmente adecuadas y en consecuencia pueden fagocitar y matar los microorganismos  y la sobrevida de estas células es similar a las células de la misma estirpe libres de la anomalía, tanto en humanos como en perros, en los cuales también se ha descrito la anomalía. En las figuras 28 y 29 se presentan algunos polimorfonucleares neutrófilos con anomalía de Pelger-Huët, en los cuales se pueden evidenciar las características más importantes de estas células. 
Seudoanomalía de Pelger-Huët:
La seudoanomalía de Pelger-Huët, también conocida como anomalía adquirida de PelgerHuët, como su nombre lo anticipa, es una forma no hereditaria de la anomalía de Pelger-Huët. Entre las cuales se incluyen el mixedema, la enteritis aguda, la agranulocitosis, el mieloma múltiple y la malaria; también se puede observar en reacciones leucemoides secundarias a metástasis a medula ósea  en pacientes con hipersensibilidad a medicamentos en pacientes con leucemia mieloide, aguda o crónica, en pacientes con metaplasia mieloide agnogénica  en pacientes con síndrome mielodisplásico  y en pacientes con leucemia linfoide crónica entre otras. 

Anomalía adquirida de Pelger-Huet en un caso de non-Hodgkin' de s.
Estudios citogenéticos y funcionales de con la anomalía de Pelger-Huet.
Un estudio citogenético fue emprendido en 15 casos de anomalía de Pelger-Huet (pH) en 3 familias. Un brazo corto agrandado del cromosoma  fue encontrado en 14 casos, pero en estas familias que 4  casos sin anomalía del pH no demostraron 22p+ en el karyotype. En anomalía del pH, las reacciones de hipersensibilidad retrasadas de la piel, los niveles de suero IgG, IgM e IgA, las subpoblaciones del linfocito, y las actividades naturales del asesino y con dependencia de los anticuerpos, transmitidas por células de la citotoxicidad estaban dentro de gama normal. El nivel de suero IgE, las respuestas del mitógeno en linfocito periférico y la placa-formación de la sangre de cuentas de célula estaban también dentro de gama normal a excepción de un caso con eczema atópico. Las actividades enzimáticas, la reducción del tetrazolium del nitroblue y las capacidades fagocitarias de neutrófilos aparecían normales. Las anormalidades de neutrófilos en casos de la anomalía del pH, con respecto a temas normales, eran también negativa en las examinaciones para el quimiotactismo y migración espontánea debajo de agarosa y en un filtro de membrana. 


La anomalía de Pelger-Huët es una alteración benigna de los leucocitos que se hereda genéticamente y según los estudios a la fecha puede predisponer a disminuir las defensas del

organismo, dependiendo del estado de salud y estilos de vida.-


La anomalía adquirida de Pelger-Huet se ha encontrado en asociación con enfermedades hematológicas y nonhematologic. Mientras que su asociación con desordenes hematológicos mieloides es bien sabido, esta anomalía granulocytic también se ha encontrado en leucemia linfocítica crónicamieloma múltiple y Hodgkin' enfermedad de s. Este informe describe un caso de la anomalía adquirida de Pelger-Huet en non-Hodgkin' linfoma y revisiones de s la asociación de esta anomalía con desordenes hematológicos linfoides y mieloides.




¿QUE SE SABE DE "ANOMALIA DE PELGER-HUET?

La anomalía de Pelger-Huët es una alteración benigna en la forma de los granulocitos que se hereda principalmente en forma autosómica dominante. La prevalencia de esta anomalía varía de país a pais.-


Anomalía de Pelger-Huët. Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma autosómica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la alteración en la función quimiotáctica de los neutrófilos. Consiste en una condensación patológica de la cromatina nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola segmentacion en los heterocigotos, que recuerda a la desviación izquierda de la fórmula leucocitaria. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperación del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.


"ANOMALIA  DE  PELGER-HUET"

Lab.  Gabriel  Sulbarán  Solís.

Bioquimico  del  Centro  de

Investigación  Clínica. En  el  año  de  1928  el  tisiólogo  holandés  Pelger  (1)  examinando  un
frotis  sanguíneo  de  uno  de  sus  pacientes,  encontró  que  un  gran  porcenta-
je  de  los  granulocitos  neutrófilos  eran  en  forma  de  bastón  y  con  solo  dos
segmentos  nucleares,  y  muy  rara  vez  tres  segmentos,  pero  a  pesar  de
esta  aparente  inmadurez,  la  cromatina  nuclear  era  gruesa,  intensamente
coloreada,  de  apariencia  madura.
En  el  mismo  año  un  pediatra  también  holandés  llamado  Hüet (2) encontró  la  anomalía  en  una  niña  de  diez  años  y  en  varios  miembros  de
la  familia,  demostrando  la  naturaleza  familiar  y  hereditaria  de  la  misma
y  sugiriendo  que  era  inherente  a  una  característica  mendeliana  dominante  no  asociada  al  sexo.
Todas  estas  personas  gozaban  de  aparente  buena  salud  por  lo  cual
no  se  le  podían  atribuir  implicaciones  patológicas  a  esta  anomalía.
En  1932  Hüet  (3)  descubrió  dos  familias  más  con  esta  anomalía  en
Holanda.  En  1940 fueron  descritos  32  casos,  la mayoría  en  Europa y algunos  en  Japón,  Java,  Israel  y  Australia.  En  Estados  Unidos  solo  se  han  re-
portado  dos  casos.  Nuestro  caso  parece  ser  el  primero  reportado  en  Venezuela  y  probablemente  en  América  Latina.
En  1954  Klein  y  cols.  (4)  reportaron  un  caso  de  un  paciente  que  in-
gresó  al  hospital  con  neumonía  y  trastornos  neurológicos  y  murió al  poco
tiempo,  siendo  probablemente  el  único  caso  reportado  con  autopsia.  El
examen  sanguíneo  rutinario  demostró  una  marcada  desviación  granulacitica  a  la  izquierda  con  el  98  por  ciento  de  las  células  con  núcleo  en  for-
ma  de  bastón  y  con  solo  dos  segmentos.  Al  investigar  a  otros  miembros
de  la  familia  se  descubrió  la  anomalía  en  dos  hermanas y  uno  de  los tres
hijos.  El  examen  post-mortem reveló  que  la  médula ósea  era  de color  rojo
pálido;  microscópicamente estaba  compuesta  en  gran  parte por tejido  gra-
so  atrófico,  como  aparece  en  los  estados  de  inanición  severa:  un  material
homogéneo,  pálido,  eosinófilo,  entre  los  cuales  había  cordones  medulares
de  células  de  médula  ósea.  El  cerebro  mostraba  microscópicamente  una
moderada  atrofia  cortical.  Microscópicamente  en  la  corteza  estriada  y  tá-
lamo,  las  células  nerviosas  indicaban  cambios  degenerativos  difusos.  Ha-
bía  pérdida  de  células.  El  diagnóstico  neuropatológico  fue  degeneración
pre-senil  de  Jakob  (degeneración cortico-espinal).

En 1952 Haverkamp Begeman y colaboradores fueron los primeros en describir la APH homocigótica en una niña holandesa que padecía de convulsiones y tenía un discreto retardo en el desarrollo psicomotor. A pesar de presentar una baja talla, no se advirtieron anomalías esqueléticas. Posteriormente se describieron otros casos en Marruecos, Rumania, Italia, España y Alemania. Algunos de los pacientes presentaron defectos esqueléticos dentro de los cuales se describen polidactilia y acortamiento de los huesos metacarpianos. Por lo general los casos pueden alcanzar la vida adulta. 


QUE ES Lbr? 
El Lbr .-
Es una proteína integral de la membrana envolvente vertebrado nuclear interna. Sus N-terminal de ~ 200 residuos son hidrófilos, se unen a las laminas de tipo B, de ADN y de tipo HP1 proteínas de la cromatina, y proporcionar un sustrato para p34 cdc2 , una quinasa mitótica proteína clave. El residuo hidrofóbico ~ 420, que abarca la membrana, dominio C-terminal (CTD) de anclas de esterol actividad de la reductasa del dominio nucleoplasmic a la membrana nuclear interna. Las mutaciones en humanos LBR causa Pelger-Huët (PHA), un trastorno benigno dominante caracterizada por hyposegmentation del núcleo de neutrófilos (Hoffmann et al . 2002 

INVESTIGACION GLOBAL SOBRE EL TEMA Y GENTE GENETICAMENTE POSITIVA

Un estudio que se publica en el último número de 'Nature Genetics' ha descubierto que una anomalía en el receptor de la lámina B de los leucocitos es la responsable del trastorno hereditario de Pelger-Huët. El equipo de Amparo Vayá y de Justo Aznar, del Hospital La Fe, de Valencia, ha participado con ocho familias de las veinte en las que se ha determinado dicha alteración genética de los leucocitos.

La anomalía de Pelger-Huët es una alteración hereditaria de los leucocitos. Se caracteriza por defectos en la forma y organización estructural del núcleo. Los portadores heterocigotos de dicha anomalía tienen un núcleo escasamente lobulado y con la cromatina tosca, por lo que no alcanzan la fase final de su diferenciación y les confiere un aspecto de leucocitos inmaduros.

Con frecuencia el aspecto morfológico se interpreta, de forma errónea, como una desviación a la izquierda propia de los procesos inflamatorios e infecciosos, lo que hace necesario establecer un diagnóstico diferencial adecuado. Leucocitos similares a los que caracterizan a la anomalía de Pelger-Huët se observan también en ciertos tipos de leucemias, reacciones tóxicas a drogas, etc.

Datos españoles


La homocigosidad para PHA fue detectado primero en conejos, 5 - 7 antes de que se describió en el hombre. 8 - 14 Desde entonces, homozygosity PHA se ha asociado con (esquelético) anormalidades y la letalidad temprana, aunque principalmente sobre la base de los datos en animales. En 2002, a través de la clonación posicional, las mutaciones en el gen del receptor de lamin B ( LBR ) en 1q42 se han encontrado para causar PHA. 4 Una mutación único fundador fue detectado en 10 familias Gelenau, así como siete mutaciones en otras 10 familias de otras partes. Homocigosis para la mutación fundadora fue detectado en un paciente que se había informado anteriormente con leves anormalidades congénitas y homocigotos PHA sobre las investigaciones hematológicas. 14
Casi al mismo tiempo, las investigaciones en autosómica recesiva Greenberg / HEM (hidropesía, calcificaciones ectópicas, apolillados displasia) había llevado a los mismos genes desde un ángulo diferente. 15 displasia Greenberg / HEM es un raro temprano, (en el útero) displasia esquelética letal, caracterizada por hidropesía grave, enanismo limbed corto y desorganización marcada de condro-ósea calcificación (con un aspecto apolillado). 16Polidactilia y otras malformaciones pueden estar presentes. 15, 17, 18 Una acumulación de colesta-8, 14-dien-3β-ol se detectó en los fibroblastos de un feto afectado, debido a la deficiencia de 3β-hydroxysterol Δ14-reductasa. Esto fue causado por una sustitución de un par homocigotos 7-base en el exón 13 de LBR , ​​dando lugar a un codón de parada. 15 En la madre del paciente, más de 60% ​​de granulocitos parecía tener PHA (el padre no pudo ser probado). Desde este descubrimiento, se han detectado mutaciones en ambos alelos de LBRen tres casos HEM adicionales (H Waterham, comunicación personal). Por otra parte, la relación entre la PHA y Greenberg / HEM se confirmó recientemente en un paciente de Offiah et al 19 , donde PHA se demostró en> 95% de los granulocitos maternos, pero no en los del padre (S Mansour, comunicación personal).

El hallazgo de que la PHA (homocigosis) y Greenberg / HEM displasia esquelética son trastornos alélicos arroja nueva luz sobre las presuntas anomalías congénitas del esqueleto en homocigosis PHA reportados en la literatura. Por lo tanto, revisado críticamente todos los casos publicados de homocigosis PHA, para evaluar un posible solapamiento clínicos que puedan ser relevantes para el asesoramiento genético y que podría ayudar a entender la variabilidad fenotípica de los homocigotos LBR defecto Pelger-Huët (PHA) es un tumor benigno, autosómica dominante característica hematológica caracterizada por hypolobulation de núcleos de granulocitos.Homozygosity PHA, sin embargo, está asociada con anormalidades esqueléticas y letalidad temprana sobre la base de estudios en animales y los informes de casos. En 2002 PHA se encontró que era debido a mutaciones heterocigotos en el gen del receptor de lamin B ( LBR ), y un homocigoto LBR mutación se detectó en un niño con leves alteraciones congénitas.


En 1952 Haverkamp Begeman et al fueron los primeros en describir la homocigosis PHA en una chica holandesa. 8 Tenía convulsiones (que se desarrolló en la familia) y retraso psicomotor leve. Aparte de la baja estatura leve no hubo anormalidades y el examen del esqueleto era normal. Examen hematológico mostró núcleo redondo y grueso en el 94% de los granulocitos neutrófilos con estructura de la cromatina agrupada, muy similar a la de los homocigotos conejo PHA. 5 Tanto los padres (que eran primos hermanos) tuvo PHA, pero la niña dos hermanos tenían morfología celular normal . Otros tres hermanos habían muerto en los primeros años de vida debido a la difteria, diarrea y convulsiones, respectivamente, y la madre había tenido dos abortos involuntarios. Se concluyó que, aunque el cuadro hematológico en los seres humanos y conejos es lo mismo, el trastorno no es necesariamente letal en humanos y no siempre conducen a anomalías esqueléticas. 8
Diez pacientes han sido posteriormente descrito: cada uno de Marruecos, 9 y Rumania, 10 de cada tres Gelenau, Alemania, 4, 11, 14 e Italia, 20, 21 y dos de España. 12, 13, 22 Los datos clínicos de todos los pacientes se resumen en la tabla 1. Dos pacientes presentaban anomalías congénitas del esqueleto. Vaya Aznar y 12 se describe a una chica con polidactilia postaxial de una mano y de los pies, pero no hay otras anomalías en la radiografía. De lo contrario, era saludable. Como 30% de los granulocitos neutrófilos tenía un núcleo redondo y 66% de un núcleo dentado, homocigotos PHA fue diagnosticada y ambos padres parecía ser PHA heterocigotos. Sin embargo, hexadactyly de todas las extremidades también se observó en la hermana de la proband (sin PHA) y un primo de la abuela materna (desconocido PHA estado). Teniendo en cuenta las anomalías esqueléticas en conejos homocigotos PHA, los autores especulan sobre una relación entre la polidactilia y homozygosity PHA en los seres humanos. Sin embargo, la ausencia de cosegregación en esta familia hace una correlación poco probable. Von Siegert et al 14 describen un niño de 20 meses de edad, con un soplo sistólico y retraso psicomotor. También tuvo macrocefalia, un tórax en forma de campana, hepatomegalia e hipotonía muscular. Típico núcleos PHA homocigotos se encontraron en el 96% de neutrófilos y ambos padres heterocigotos PHA. Cuando tenía 16 años, había un defecto del tabique ventricular (VSD), el tono muscular normal, el motor ligeramente 

La supervivencia en homocigosis PHA en animales y en seres humanos

En los conejos y ratones, hay un sorprendente aumento de la muerte prenatal y perinatal en homocigosis PHA, con tasas de supervivencia de <20% y <50% respectivamente. 6, 7, 25 En los seres humanos tales datos faltan. Las madres de los pacientes 1 y 10 ambos habían tenido dos abortos inexplicables. 8, 13 En la primera familia, la muerte en los primeros años de la vida de otros tres niños se atribuye a diagnósticos específicos, y no se informaron malformaciones congénitas. 8 Suponemos que estos hallazgos son una casualidad y un enlace con la letalidad temprana parece prematura. La detección de una segregación distorsionada en los seres humanos, sin embargo, será muy difícil. En el pueblo de Gelenau, con una frecuencia de portadores de 1 en 100, la probabilidad de homocigosis sería de 1 de cada 40.000 nacimientos. Teniendo en cuenta el hecho de que la homocigosis de la mutación fundadora Gelenau es claramente no-letal en al menos un caso, 4, 14 se necesitaría una gran cantidad de parejas portadoras de abordar el problema de letalidad posible aumento (en el útero) en humanos.

DISCUSIÓN

El espectro fenotípico de homocigosis PHA en los seres humanos, en comparación con Greenberg / displasia HEM
Entre los 11 descripciones publicadas de pacientes con diagnóstico de homocigosis PHA (tabla 1), no se encontraron razones convincentes de la displasia esquelética o de otras malformaciones congénitas comparable a la descrita en los casos con displasia de Greenberg / HEM. El hecho de que tres pacientes fueron ligeramente retrasados ​​mentales, dos pacientes tuvieron convulsiones, dos pacientes tenían macrocefalia y dos pacientes tuvieron anormalidades disímiles-mano no permite la delimitación de una homocigosis claro PHA "síndrome".
Puede haber varias razones para la falta de defectos congénitos en los casos denunciados.En primer lugar, un error de diagnóstico se puede hacer. Vaya et al 28 informaron de que en los casos de PHA familiar, enfermedad infecciosa puede inducir la morfología nuclear idéntico al encontrado en homocigotos PHA, es decir "pseudo PHA homocigótica". Con la excepción del paciente von Siegert, que se confirmó molecularmente, todos los pacientes fueron diagnosticados sólo hematológicamente, es decir, en la sangre frotis y la prueba de PHA en ambos padres sólo estaba disponible en cinco pacientes. 8, 11 - 13 Sin familia completa estudio o confirmación molecular, esta fenocopia de homocigosidad PHA es posible en al menos la mitad de los casos. El análisis molecular de los nuevos diagnósticos de los casos homocigotos PHA ayudará a dilucidar esta cuestión. En segundo lugar, es probable sesgo de evaluación: las razones para la investigación de los casos publicados fueron variadas, y la detección de PHA normalmente era una casualidad. Por otra parte, a pesar de PHA es un diagnóstico que no es fácil pasar por alto, no tenemos conocimiento de un análisis sistémico en hematológica (padres de) pacientes con displasia esquelética, y no especialmente en (muy) primeros casos letales, como Greenberg / displasia HEM. En tercer lugar, la mayoría de los casos se han descrito en la literatura hematológica, lo que puede haber dado lugar a una subestimación de la no-hematológicos hallazgos, tales como defectos esqueléticos. En cuarto lugar, hay una confusión en la literatura sobre la relación entre los defectos esqueléticos y PHA: incluso heterocigosidad PHA ha sido erróneamente asociados con anomalías congénitas del esqueleto.-


Dr. JC Oosterwijk Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Groningen, PO Box 30,001, NL-9700RB, Groningen, Países Bajos.-

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